Los aditivos para combustóleo

México tiene una de las más importantes reservas de crudos pesados del mundo, lo que implica que un alto porcentaje del vapor generado por calderas de diferentes capacidades y diseños se lleva a cabo a través de combustibles derivados y de residuo de dichos crudos.

Los aceites residuales pesandos han presentado cierta disminución en sus estándares de calidad debido a una combinación de factores entre los que destaca la depuración de los procesos de refinación, lo que trae como consecuancia que estos aceites pesados tengan como características principales:

Durante los últimos años el sector energético del país ha detectado un aumento en la indisponibilidad de sus generadores de vapor por el concepto de Combustión-Combustible. Este problema está relacionado directamente con la calidad del combustible.

Los combustibles de Petroleos Mexicanos presentan variabilidad en sus estándares de cenizas, carbón concentrado, asfaltenos, azufrem vanadio, sodio y níquel.

Entre los principales problemas que se derivan en los generadores de vapor por la combustión de este tipo de aceites residuales pesados están:

Estos problemas frecuentes en las calderas deben resolverse de forma sencilla y económicamente conveniente. Para ello existen varias alternativas que permiten solucionarlos con diferente eficacia. Entre ellas se encuentran:

•  La operación óptima del sistema de combustión

•  La utilización de un combustóleo de mejor calidad

•  La modificación o cambio periódico de las diversas secciones de ciertos componentes de las calderas

•  La utilización de aditivos

De las alternativas anteriores, la más sencilla y económica es el uso de aditivos.

Los aditivos son compuestos químicos que disminuyen los problemas de corrosión, y ensuciamiento a la vez que disminuyen las emisiones contaminantes a la atmósfera.

Grupo Carbono 14 ha desarrollado varios aditivos que dsiminuyen en forma contundente y económica la problemática que presentan los generadores de vapor por la combustión de aceite residual de baja calidad.

Entre sus productos se encuentran el Amergy y el Carbo, hoy ampliamente utilizados por la Comisión Federal de Electricidad en numerosas plantas y certificados por el Instituto de Investigaciones Eléctricas.

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Normas Oficiales Mexicanas

Las Normas Oficiales Mexicanas (NOMs) han adquirido en la última década una gran importancia en nuestro ordenamiento jurídico; como si antes no se hubiesen regulado cuestiones técnicas. La realidad es muy distinta, ya que al realizar una investigación sobre las disposiciones jurídicas vigentes en el sistema jurídico mexicano, éstas han existido por lo menos desde los años veinte. Aquí una breve reseña:

En mayo de 1928, la Ley sobre Pesas y Medidas como su reglamento carecían de regulación en materia de normalización. Dicha ley y la Ley de Normas Industriales de 31 de diciembre de 1945, fueron derogadas por la Ley General de Normas y de Pesas y Medidas. Ésta disponia de un capítulo relativo a las normas y su clasificación, en el cual limitaba las disposiciones que regulaban el sistema general de pesas y medidas y las especificaciones que fijara la Secretaría de Industria y Comercio para los productos industriales. Las clasificaba en normas de pesas y medidas y normas industriales, y éstas podían a su vez ser obligatorias u “opcionales”. Las primeras eran las que regían el sistema de pesas y medidas, y las industriales se ocupaban de prescripciones técnicas que pudieran afectar la vida, la seguridad o la integridad de las personas y las que señalaran las mercancías objeto de exportación. Del cumplimiento con las normas opcionales dependía la autorización para la utilización del sello oficial de garantía. Las normas también se clasificaban, por su objeto, en normas de nomenclatura, de funcionamiento, de calidad y normas para los métodos de prueba oficiales, todas éstas son descritas como auténticas reglas técnicas.

La Ley Federal sobre Metrología y Normalización (LFMN) publicada en el Diario Oficial de la Federación, el 1o. de julio de 1992, pretendía uniformar los procedimientos de normalización y medición, estableciendo esquemas uniformes que permitieran superar los problemas de discrecionalidad y legalidad que subsistían en la Ley de 1988. La vigente ley ha sido reformada dos veces: el 24 de diciembre de 1996, con el objeto de modificar las competencias de la Secretaría de Economía (SE), y cambiar el procedimiento de modificación y cancelación de las NOMs, que con las reformas del 20 de mayo de 1997 fue adecuado de nuevo. Estas reformas se han realizado en el marco del programa nacional de desregulación y con el propósito de eliminar algunas ineficiencias de la ley que se han manifestado en los últimos años; sin embargo, la respuesta real a los problemas que enfrenta la aplicación de la ley podrían resolverse con la expedición del reglamento, ya que actualmente carece de reglamentación y al derogarse la ley se derogaron todos los reglamentos de las leyes anteriores.

Una gran diferencia entre las primeras normas técnicas y las actuales es que las anteriores fueron expedidas por el presidente de la República, en uso de la facultad reglamentaria prevista en el artículo 89, fracción I, de la Constitución.

Lo llamativo es que mientras no existieron leyes que regularan a las hoy denominadas NOMs, éstas fueron expedidas con fundamento en una disposición constitucional. Sin embargo, el hecho de que las relaciones jurídicas modernas sean cada vez más complejas y de que el presidente no pueda realizar de manera personal todos los actos que permitan “proveer a la exacta observancia de las leyes en la esfera administrativa”, ha evidenciado la necesidad de que la administración pública federal lo auxilie en su labor.

La ley menciona distintos tipos de normas entre las que encontramos las Normas Oficiales Mexicanas (NOMs), las Normas Mexicanas (NMX), las Normas de Emergencia (NE) y las Normas de Referencia.

Las NOMs son un conjunto de disposiciones que permiten regular técnicamente procesos, productos, sistemas, actividades, instalaciones, métodos de producción u operación y servicios, así como, la terminología, a través del establecimientos de directrices y criterios que han de ser utilizados para la verificación del cumplimiento de las características o atributos y de su aplicación.

Las NMX son lineamientos que elaboran los organismos nacionales de normatización, o la SE en ausencia de ellos, su conformidad está dispuesta por el artículo 54 de la LFMN, el cual prevee para uso común y repetido reglas, especificaciónes, atributos métodos de prueba, directrices, características o prescripciones aplicables a un producto, proceso, instalación, sistema, actividad, servicio, o método de producción u operación, así como aquellas relativas a terminología, simbología, embalaje, marcado o etiquetado.

Estas normas son de aplicación voluntaria, sin embargo, cuando se manifieste que un producto, proceso o servicio es conforme a la NMX, principalmente para efectos de protección al consumidor, la ley establece que en determinados casos las dependencias podrán requerir su observancia, y a pesar de ser voluntarias deben ser incluidas en el Programa Nacional de Normalización para su expedición, lo cual limita la facultad de autorregulación. Su campo de aplicación es determinado por la propia norma y puede ser nacional, regional o local.

Se denominan NE , a las que con motivo de una situación de emergencia deben ser expedidas. El problema que enfrentamos en estos casos es el abuso ante la falta de regulación del significado del término emergencia, pues se ha dado el caso de que se regulen situaciones diversas con forma de norma, bajo el pretexto de emergencia, cuando la situación realmente no lo justifica. La vigencia de las NE está limitada a seis meses, y la norma podrá expedirse dos veces consecutivas, como máximo, conforme a este procedimiento; sin embargo, previa a la segunda expedición, deberá presentarse una Manifestación de Impacto Regulatorio (MIR) a la SE. Transcurrido dicho plazo la norma pierde su vigencia, por lo tanto deja de ser obligatoria.

Las normas de referencia , son las que elaboran las entidades de la administración púbica federal (PEMEX, CFE, etc), en aquellos casos en que las normas mexicanas o internacionales, no cubran sus requerimientos, o bien las especificaciones que contengan se consideren inaplicables y obsoletas, cuando dichas entidades requieran adquirir, arrendar o contratar bienes o servicios.

La finalidad de las normas es establecer las caracteristicas y especificaciones que deben reunir los servicios, la importancia puede argumentarse en tanto posibilitan un mayor y más efectivo control social por parte de quienes consumen o son usuarios de éstos, al tiempo que la regulación que implica, instrumenta medidas de protección, marcos de garantía a partir de los cuales hacer efectivo el cumplimiento de los propósitos y funciones para los que fueron creados.

Fuentes e información complementaria:

http://www.pemex.com/index.cfm?action=content§ionID=5&catID=254
http://cnh.gob.mx/documentos/8/5/art/archivos/xuoy4754.html
http://www.juridicas.unam.mx/publica/rev/boletin/cont/92/art/art4.htm
http://portal.semarnat.gob.mx/semarnat/portal/!ut/p/kcxml/04_Sj9SPykssy0xPLMnMz0vM0Y_QjzKLN4g3NLYESYGYxqb6kWhCjhgivoYQIV8jmEgAVCTADCYS5gkRCfOCiRgaWyBM8vXIz03VD0VYamiqH2Gm760foF-QGwoCEeUVJo4ApetzbA!!/delta/base64xml/L3dJdyEvd0ZNQUFzQUMvNElVRS82XzBfMTNI

Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos
Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER)
Octubre del año 2000

Índice

I. INTRODUCCIÓN

II. ANTECEDENTES

A. GENERAL

B. BIODISPONIBILIDAD

C. BIOEQUIVALENCIA

III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

A. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS

B. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS

C. ESTUDIOS CLÍNICOS COMPARATIVOS

D. ESTUDIOS IN VITRO

IV. COMPARACIÓN DE MEDIDAS DE BA EN ESTUDIOS DE BE

V. DOCUMENTACIÓN DE BA Y BE

A. SOLUCIONES

B. SUSPENSIONES

C. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN INMEDIATA: CÁPSULAS Y COMPRIMIDOS

D. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

E. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS VARIAS

VI. TEMAS ESPECIALES

A. ESTUDIOS DE EFECTOS A ALIMENTOS

B. FRACCIONES A MEDIRSE

C. FÁRMACOS CON UNA SEMIVIDA LARGA

D. PRIMER PUNTO DE Cmax

E. FÁRMACOS ADMINISTRADOS ORALMENTE INDICADOS PARA ACCIÓN LOCAL

F. FÁRMACOS DE RANGO TERAPÉUTICO ESTRECHO

APÉNDICE 1: Lista de guías que serán reemplazadas

APÉNDICE 2: Diseño y manejo de datos de los estudios farmacocinéticos en general

GUÍA PARA LA INDUSTRIA

Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

Esta guía representa la opinión actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre este tema. No crea ni confiere ningún derecho para ni sobre ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o al público. Se podrá utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos de los estatutos y regulaciones aplicables.

I. INTRODUCCIÓN

El propósito de esta guía es proveer recomendaciones a los patrocinadores y/o solicitantes que piensen incluir información de biodisponibilidad ( bioavailability , BA) y bioequivalencia ( bioequivalence , BE) para productos farmacéuticos administrados oralmente en las solicitudes de nuevos fármacos nuevos en fase de investigación clínica ( investigational new drug , IND), solicitudes de autorización de fármacos nuevos ( new drug applications , NDA), solicitudes de autorización abreviadas de fármacos nuevos ( abbreviated new drug applications , ANDA) y sus suplementos. Esta guía se enfoca en cómo cumplir los requisitos de BA y BE establecidos en 21 CFR parte 320 aplicados para las formulaciones farmacéuticas indicadas para administración oral 2 . La guía también es aplicable generalmente a productos farmacéuticos no administrados oralmente cuya dependencia de las medidas de exposición sistémica es apta para documentar la BA y la BE (p.ej., sistemas de administración transdérmica y ciertos productos farmacéuticos rectales y nasales). La guía debería ser útil para los solicitantes que piensen realizar estudios de BA y BE durante el período de IND para una NDA, estudios de BE destinados para presentarse en una ANDA y estudios de BE realizados en el período posterior a la aprobación para determinados cambios tanto en NDA como ANDA 3 .

Esta guía está diseñada para reducir la necesidad de guías de BA/BE específicas de fármacos de la FDA. En consecuencia, esta guía reemplaza a varias guías de BE específicas de fármacos publicadas previamente por la FDA (véase la lista en el Apéndice 1). En raras ocasiones, la FDA podrá optar por proveer guías de BA/BE adicionales para productos farmacéuticos específicos. 1

II. ANTECEDENTES

A. General

Los estudios para medir la BA y/o establecer la BE de un producto son elementos importantes de apoyo para las IND, NDA, ANDA y sus suplementos. Como parte de las IND y NDA para productos farmacéuticos administrados oralmente, los estudios de BA se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera un fármaco de formulación farmacéutica oral y se traslada al sitio de acción. Los datos de BA proveen un cálculo de la fracción absorbida del fármaco, así como su posterior distribución y eliminación. Por lo general se puede documentar la BA por medio de un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración del fármaco y/o su metabolito en la circulación sistémica a lo largo del tiempo. El perfil de exposición sistémica determinado durante los ensayos clínicos en el período de la IND puede servir como referencia para los estudios de BE posteriores.

Los estudios para establecer la BE entre dos productos son importantes para determinados cambios antes de la aprobación de un producto pionero en las presentaciones de NDA y ANDA, y ante determinados cambios posteriores a la aprobación en las NDA y ANDA. En los estudios de BE, el solicitante compara el perfil de exposición sistémica de un fármaco en estudio con el de un fármaco de referencia. Para que dos productos farmacéuticos administrados oralmente sean bioequivalentes, el ingrediente activo o fracción activa del fármaco en estudio debería mostrar la misma velocidad y la misma medida de absorción que el fármaco de referencia.

Los reglamentos requieren estudios tanto de BA como de BE, según el tipo de solicitud presentada. Bajo 21 CFR 314.94, se requiere información de BE para verificar la equivalencia terapéutica entre un fármaco en estudio farmacéuticamente equivalente y un fármaco autorizado de referencia. Los requisitos reguladores para documentar la BA y la BE están provistos en 21 CFR parte 320, que contiene dos subpartes. La subparte A cubre las disposiciones generales, mientras que la subparte B contiene 18 secciones que describen los siguientes requisitos generales de BA/BE:

· Requisitos para la presentación de los de BA y BE (320.21)

· Criterios para la exención de un estudio de BA o BE in vivo (320.22)

· Base para la demostración de BA o BE in vivo (320.23)

· Tipos de evidencia para establecer BA o BE (320.24)

· Pautas para realizar estudios de BA in vivo (320.25)

· Pautas para el diseño de estudios de BA de dosis única (320.26)

· Pautas para el diseño de estudios de BA in vivo de dosis múltiples (320.27)

· Correlaciones de la BA con un efecto farmacológico inmediato o evidencia clínica (320.28)

· Métodos analíticos para un estudio de BA in vivo (320.29)

· Preguntas sobre los requisitos de BA y BE y revisión de protocolos por la FDA (320.30)

· Aplicabilidad de los requisitos de una solicitud de IND (320.31)

· Procedimientos para el establecimiento y enmienda de un requisito de BE (320.32)

· Criterios y evidencia para evaluar problemas de BE reales o potenciales (320.33)

· Requisitos para pruebas de lotes y certificación por la FDA (320.34)

· Requisitos para pruebas de lotes in vitro de cada lote (320.35)

· Requisitos para el mantenimiento de la documentación de las pruebas de BE (320.36)

· Retención de muestras de BA (320.38)

· Retención de muestras de BE (320.63)

B. Biodisponibilidad

En 21 CFR 320.1 se define la biodisponibilidad como _ la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción. Para los productos farmacéuticos no destinados a ser absorbidos en la corriente sanguínea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa se hace disponible en el sitio de acción _ . Esta definición enfoca los procesos por los cuales se liberan los ingredientes activos o las fracciones activas de una formulación farmacéutica oral y se desplazan al sitio de acción.

Desde una perspectiva farmacocinética, los datos de BA para una formulación dada proveen un cálculo de la fracción relativa de la dosis administrada oralmente absorbida en la circulación sistémica cuando se comparan con los datos de BA para una formulación farmacéutica en solución, suspensión o intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y (3)). Además, los estudios de BA proveen otra información farmacocinética útil en relación con la distribución, la eliminación, los efectos de los nutrientes en la absorción del fármaco, la proporcionalidad de la dosis, la linealidad farmacocinética de las fracciones activas y, donde corresponda, las fracciones inactivas. Los datos de BA también pueden proveer información indirecta acerca de las propiedades de una sustancia del fármaco antes de entrar en la circulación sistémica, tal como la permeabilidad y la influencia de enzimas y/o transportadores presistémicos (p.ej.,
glucoproteína-p).

Se puede documentar la BA para productos farmacéuticos administrados oralmente desarrollando un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración de ingredientes activos y/o fracciones activas y, cuando corresponda, sus metabolitos activos a lo largo del tiempo en muestras obtenidas de la circulación sistémica. Los patrones de exposición sistémica reflejan tanto la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como una serie de posibles acciones presistémicas/sistémicas después de la liberación del fármaco. Se debería realizar estudios comparativos adicionales para entender la contribución relativa de estos procesos al patrón de exposición sistémica.

Un objetivo regulador es el de evaluar, mediante estudios de BA diseñados apropiadamente, el desempeño de las formulaciones utilizadas en los ensayos clínicos que proveen evidencia de inocuidad y eficacia (21 CFR 320.25(d)(1)). Es posible optimizar el desempeño de la formulación farmacéutica del ensayo clínico, en el contexto de demostrar inocuidad y eficacia, antes de comercializar un fármaco. Se puede utilizar los perfiles de exposición sistémica del material del ensayo clínico como referencia para cambios posteriores en la formulación, y por lo tanto pueden ser útiles como referencia para futuros estudios de BE.

Aunque los estudios de BA tienen muchos objetivos farmacocinéticos que van más allá del desempeño de la formulación según lo descrito anteriormente, debería tenerse en cuenta que las secciones posteriores de esta guía se enfocan en el uso de estudios relativos de BA (denominados estudios de BA de calidad del producto) y, en particular, estudios de BE como un medio para documentar la calidad del producto. El desempeño in vivo , en términos de BA/BE, puede considerarse un aspecto de la calidad del producto que provee un enlace con el desempeño del fármaco utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto con la base de datos que contiene evidencia de inocuidad y eficacia.

C. Bioequivalencia

En 21 CFR 320.1 se define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente". Según lo observado en las definiciones estatutarias, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la liberación de una sustancia farmacológica de un medicamento y su absorción posterior en la circulación sistémica. Por este motivo, se seguirán generalmente enfoques similares para medir la BA en una NDA para demostrar la BE para una NDA o ANDA. El establecimiento de BA de calidad del producto es un esfuerzo de referencia con comparaciones a una formulación en solución oral, suspensión oral o intravenosa. Por el contrario, por lo general la demostración de BE es una prueba comparativa más formal que utiliza criterios especificados para las comparaciones y límites de BE predeterminados para los criterios.

1. IND/NDA

La documentación de BE puede ser útil durante el período de IND/NDA para establecer enlaces entre (1) las formulaciones de los ensayos clínicos iniciales y tardíos; (2) las formulaciones utilizadas en estudios de estabilidad y en los ensayos clínicos, de ser diferentes; (3) las formulaciones de los ensayos clínicos y el fármaco que va a ser comercializado y (4) otras comparaciones, según corresponda. En cada comparación, la nueva formulación o el nuevo método de fabricación es el producto de prueba, y la formulación o método de fabricación anterior es el producto de referencia. La necesidad de volver a documentar la BE durante el período de IND por lo general queda a discreción del patrocinador, que tal vez desee utilizar los principios de las guías relevantes (en esta guía, véanse las secciones II.C.3., Cambios posteriores a la aprobación, y III.D. Estudios in vitro) para determinar cuándo los cambios en componentes, composición y/o método de fabricación sugieren la necesidad de realizar estudios in vitro y/o in vivo adicionales.

Es posible que un producto de prueba no alcance los límites de BE porque el producto de prueba tiene medidas más altas o más bajas de velocidad y medida de absorción en comparación con el producto de referencia o porque el desempeño de la prueba o la referencia es más variable. En algunos casos, puede surgir la indocumentación de BE debido a la presencia de un número inadecuado de sujetos en el estudio en relación con la magnitud de la variabilidad intraindividual, no a una BA relativa alta o baja del producto en estudio. El diseño y la realización adecuados de un estudio de BE facilitarán la comprensión de las causas de indocumentación de BE.

Cuando el producto de prueba genera niveles en plasma que están significativamente por encima de los del producto de referencia, la inquietud reguladora no es el fracaso terapéutico, sino la competencia de la base de datos de inocuidad del producto de prueba. Cuando el producto de prueba tiene niveles sustancialmente menores que los del producto de referencia, la inquietud reguladora se centra en la eficacia terapéutica. Cuando aumenta la variabilidad del producto de prueba, la inquietud reguladora tiene que ver tanto con la inocuidad como con la eficacia, porque puede sugerir que el producto de prueba no funciona tan bien como el producto de referencia, y el producto de prueba puede ser demasiado variable para ser útil clínicamente.

El mapeo correcto de las curvas individuales de respuesta con respecto a la dosis o respuesta con respecto a la concentración es útil en situaciones donde el fármaco tiene niveles en plasma más altos o más bajos que el producto de referencia y están fuera de los límites de BE habituales. Ante la ausencia de datos individuales, es posible que los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración de la población adquiridos a lo largo de un rango de dosis, incluyendo dosis por encima de las dosis terapéuticas recomendadas, sean suficientes para demostrar que el aumento en los niveles plasmáticos no estaría acompañado por un riesgo adicional. Asimismo, es posible que las relaciones de respuesta con respecto a la dosis o a concentración de la población observadas a lo largo de un rango de dosis más bajas, incluyendo dosis por debajo de las dosis terapéuticas recomendadas, demuestren que los niveles reducidos del producto de prueba en comparación con el producto de referencia están asociados con una eficacia suficiente. En cualquier caso, corresponde al patrocinador el peso de la responsabilidad de demostrar la suficiencia de los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración del ensayo clínico para proveer evidencia de equivalencia terapéutica. Ante la ausencia de esta evidencia, la indocumentación de la BE puede sugerir la necesidad de una reformulación, un cambio en el método de fabricación del producto de prueba y/o una repetición del estudio de BE.

2. ANDA

Los estudios de BE constituyen un componente crítico de las presentaciones de ANDA. El propósito de estos estudios es demostrar la BE entre un fármaco genérico farmacéuticamente equivalente y el fármaco autorizado de referencia correspondiente (21 CFR 314.94 (a)(7)). Junto con la determinación de equivalencia farmacéutica, el establecimiento de BE permite llegar a una conclusión reguladora acerca de la equivalencia terapéutica.

3. Cambios posteriores a la aprobación

Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo que deben realizarse para los productos farmacéuticos de liberación inmediata y modificada aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en las guías para la industria de la FDA tituladas SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995) ; y SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Ante la presencia de determinados cambios importantes en los componentes, la composición y/o el método de fabricación después de la aprobación, se tendrá que volver a demostrar la BE in vivo . Para las NDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco antes del cambio. Para las ANDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco autorizado de referencia. Bajo la sección 506A(c)(2)(B) de la Ley federal de alimentos, medicamentos y cosméticos, se deberá presentar los cambios posteriores a la aprobación que requieran completar estudios de acuerdo con 21 CFR parte 320 en un suplemento, y la FDA deberá aprobarlos antes de distribuir los productos farmacéuticos fabricados con el cambio.

III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

Según lo indicado en 21 CFR 320.24, se puede utilizar varios métodos in vivo e in vitro para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. En orden de preferencia descendente, estos métodos incluyen estudios farmacocinéticos, estudios farmacodinámicos, estudios clínicos y estudios in vitro. Estos enfoques generales se discuten en las siguientes secciones de esta guía. La BA de calidad de producto y la BE dependen con frecuencia de medidas farmacocinéticas tales como AUC y Cmax que reflejan la exposición sistémica.

A. Estudios farmacocinéticos

1. Consideraciones generales

Las definiciones estatutarias de BA y BE, expresadas en términos de velocidad y medida de absorción del ingrediente activo o la fracción activa en el sitio de acción, enfatizan el uso de medidas farmacocinéticas en una matriz biológica accesible como la sangre, el plasma y/o el suero para indicar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica 4 . Este enfoque se apoya en el entendimiento de que por lo general no es posible medir la fracción activa o el ingrediente activo en el sitio de acción y, además, que existe cierta relación entre la eficacia/inocuidad y la concentración de la fracción activa y/o su metabolito o metabolitos importantes en la circulación sistémica. Para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE, se podrá considerar la confianza de las mediciones farmacocinéticas como un bioensayo que evalúa la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica. Un estudio típico se realiza como estudio cruzado. En este tipo de estudio, se supone que la eliminación, el volumen de distribución y la absorción, según lo determinado por variables fisiológicas (p.ej., vaciado gástrico, movilidad, pH) tienen menos variabilidad entre ocasiones en comparación con la variabilidad que resulta del desempeño de la formulación. Por lo tanto, se puede determinar diferencias entre los dos productos debido a factores de formulación. 2

2. Estudio preliminar

Si el patrocinador así lo desea, podrá realizar un estudio preliminar en un pequeño número de sujetos antes de proceder con un estudio completo de BE. Se puede utilizar el estudio para validar la metodología analítica, evaluar la variabilidad, optimizar los intervalos de tiempo de recogida de las muestras y proveer información adicional. Por ejemplo, para los fármacos convencionales de liberación inmediata, la sincronización cuidadosa de las muestras iniciales podría evitar el descubrimiento posterior en un estudio a escala completa de que la primera recogida de muestras ocurre después del pico de concentración plasmática. Para los fármacos de liberación modificada, un estudio preliminar puede ayudar a determinar el régimen de muestreo para evaluar el tiempo de inicio y el vaciamiento posológico. Un estudio piloto que documenta la BE podrá ser aceptable, siempre y cuando su diseño y ejecución sean apropiados y un número suficiente de sujetos (p.ej., 12) hayan completado el estudio.

3. Estudios fundamentales de bioequivalencia

Se proveen recomendaciones generales para un estudio de BE estándar basado en mediciones farmacocinéticas en el Apéndice 2.

4. Diseños de estudios no reiterados

Se recomiendan diseños de estudios no reiterados para los estudios de BE de la mayoría de las formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata administradas oralmente. No obstante, los patrocinadores y/o solicitantes tienen la opción de usar diseños reiterados para estudios de BE de estos productos farmacéuticos. La sección III.A.5 más adelante describe estos estudios. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios no reiterados o reiterados para establecer la BE. El Apéndice 2 provee recomendaciones generales para diseños de estudio no reiterados.

5. Diseños de estudios reiterados

Se recomiendan diseños de estudios reiterados para estudios de BE de formulaciones posológicas de liberación modificada y productos farmacéuticos altamente variables (coeficiente de variación de variabilidad intraindividual ≥ 30%), incluyendo aquellos fármacos que son de liberación inmediata, liberación modificada y otros productos farmacéuticos de administración oral. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios reiterados para establecer la BE.

Los diseños de estudios reiterados ofrecen varias ventajas científicas en comparación con los diseños no reiterados. Las ventajas de los diseños de estudios reiterados son que (1) permiten comparaciones de varianzas intraindividual para los productos de prueba y referencia; (2) indican si el producto de prueba muestra una variabilidad intraindividual más alta o más baja en las medidas de biodisponibilidad cuando se compara con el producto de referencia; (3) sugieren si puede haber una interacción en el sujeto según formulación (S*F); (4) proveen más información acerca de los factores que subyacen el desempeño de la formulación; y (5) reducen el número de sujetos que hacen falta para el estudio de BE.

6. Población del estudio

Salvo indicación contraria en una guía específica, los sujetos reclutados para los estudios de BE in vivo deberán tener 18 años de edad o más y ser capaces de dar su consentimiento informado. Esta guía recomienda que los estudios de BE in vivo se realicen en individuos representativos de la población en general, tomando en cuenta los factores de edad, sexo y raza. Si el fármaco está destinado para uso en ambos sexos, el patrocinador deberá intentar incluir proporciones similares de varones y mujeres en el estudio. Si el fármaco está destinado a utilizarse principalmente en personas de tercera edad, el patrocinador deberá hacer un esfuerzo por incluir la mayor cantidad posible de sujetos de 60 años de edad o más. El número total de sujetos en el estudio deberá proveer una fuerza adecuada para la demostración de la BE, pero no se prevé que haya la fuerza suficiente para sacar conclusiones para cada subgrupo. No se recomienda el análisis estadístico de los subgrupos. Por lo general las restricciones en cuanto a la aceptación en el estudio deberán basarse exclusivamente en las consideraciones de inocuidad. En algunos casos, tal vez sea útil aceptar pacientes en los estudios de BE para los cuales está destinado el fármaco. En esta situación, los patrocinadores y/o solicitantes deberán hacer un esfuerzo por inscribir a pacientes cuya enfermedad esté en un estado evolutivo estable mientras dure el estudio de BE. Según 21 CRF 320.31, tal vez se requiera una IND para estudios de BE a fin de asegurar la seguridad de los pacientes para algunos productos que serán presentados en ANDA.

7. Estudios de dosis única/dosis múltiples

21 CFR 320.27(a)(3) define los casos donde pueden ser útiles los estudios de dosis múltiples. No obstante, por lo general esta guía recomienda estudios farmacocinéticos en dosis única para productos farmacéuticos de liberación tanto inmediata como modificada a fin de demostrar la BE, porque normalmente son más sensibles en evaluar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica (véase la sección V). Si hace falta un diseño de estudio de dosis múltiples, se deberá realizar la administración posológica y el muestreo apropiados para documentar el logro del estado estacionario.

8. Metodología bioanalítica

Los métodos bioanalíticos para los estudios de BA y BE deberán ser exactos, precisos, selectivos, sensibles y reproducibles. Habrá una guía de la FDA separada, titulada Bioanalytical Methods Validation for Human Studies [Validación de métodos bioanalíticos para estudios en humanos] (publicada como borrador en diciembre de 1998), cuando se termine, para ayudar a los patrocinadores en la validación de los métodos bioanalíticos.

9. Medidas farmacocinéticas de exposición sistémica

Las medidas farmacocinéticas tanto directas (p.ej., constante de velocidad, perfil de velocidad) como indirectas (p.ej., Cmax, Tmax, tiempo de absorción medio, tiempo de permanencia medio, Cmax normalizada a AUC) están limitadas a su capacidad para evaluar la velocidad de absorción. Por lo tanto, esta guía recomienda un cambio en el enfoque de estas medidas directas o indirectas de la velocidad de absorción a medidas de exposición sistémica. Se puede seguir usando la Cmax y AUC como medidas de BA de calidad del producto y de BE, pero más en términos de su capacidad para evaluar la exposición que de su capacidad para reflejar la velocidad y la medida de absorción. La dependencia de las medidas de exposición sistémica deberá reflejar velocidades y medidas de absorción comparables, que a su vez deberán lograr el objetivo estatutario y regulador subyacente de asegurar efectos terapéuticos comparables. Las medidas de exposición se definen en relación con las fracciones tempranas, máximas y totales del perfil de concentración-tiempo del plasma, el suero o la sangre, a saber:

a. Exposición temprana

Para los productos farmacéuticos de liberación inmediata administrados oralmente, por lo general se puede demostrar la BE mediante mediciones de exposición máxima y exposición total. Una medida de exposición temprana podrá estar indicada en base a ensayos de eficacia/inocuidad y/o estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos apropiados que exigen un mejor control de la absorción del fármaco en la circulación sistémica (p.ej., para asegurar el inicio rápido de un efecto analgésico o para evitar una acción excesiva de bajada de la tensión arterial de un antihipertensivo). En este marco, la guía recomienda el uso de una AUC parcial como medida de exposición temprana. Se deberá truncar el área parcial en la mediana de los valores de Tmax de la población para la formulación de referencia. Se deberá recoger por lo menos dos muestras cuantificables antes del tiempo máximo esperado para permitir un cálculo adecuado del área parcial.

b. Exposición máxima

Se deberá evaluar la exposición máxima midiendo la concentración máxima del fármaco (Cmax), obtenida directamente de los datos sin interpolación.

c. Exposición total

Para los estudios de dosis única, la medición de la exposición total debería ser:

· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo t (AUC 0-t ), donde t es el último punto de tiempo con una concentración mensurable para la formulación individual.

· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta tiempo infinito (AUC 0-∞ ) donde AUC 0-∞ = AUC 0-t + C t /_ Z , C t es la última concentración mensurable del fármaco y _ Z es la constante de velocidad de eliminación o terminal calculada según un método apropiado. También deberá referirse el período de semivida (t 1/ _ ) del fármaco.

Para estudios de estado estacionario, la medición de la exposición total deberá ser el área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma, suero o sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo _ a lo largo de un intervalo posológico a estado estacionario (AUC 0- _ ), donde _ es la duración del intervalo posológico.

B. Estudios farmacodinámicos

No se recomiendan estudios farmacodinámicos para los productos farmacéuticos de administración oral cuando el fármaco se absorbe en la circulación sistémica y se puede utilizar un enfoque farmacocinético para evaluar la exposición sistémica y establecer la BE. Sin embargo, en aquellos casos donde no es posible un enfoque farmacocinético, se podrá utilizar métodos farmacodinámicos validados adecuadamente para demostrar la BE.

C. Estudios clínicos comparativos

Cuando no existan otros medios, los ensayos clínicos bien controlados en seres humanos pueden ser útiles para proveer evidencia de apoyo de BA o BE. Sin embargo, por lo general se considera insensible el uso de ensayos clínicos comparativos como enfoque para demostrar la BE y deberá evitarse en lo posible (21 CFR 320.24). El uso de estudios de BE con criterios de valoración de ensayos clínicos puede ser apropiado para demostrar la BE de productos farmacéuticos de administración oral cuando no es viable la medición de los ingredientes activos o las fracciones activas en un fluido biológico accesible (enfoque farmacocinético) o un enfoque farmacodinámico.

D. Estudios in vitro

En determinadas circunstancias, se puede documentar la BE y la BA de calidad del producto utilizando enfoques in vitro (21 CFR 320.24). Para productos farmacéuticos altamente solubles, altamente permeables, de disolución rápida, administrados oralmente, la documentación de BE utilizando un enfoque in vitro (estudios de disolución) es apropiada en base al sistema de clasificación biofarmacéutica _ . Es posible que este enfoque también sea apropiado en algunas circunstancias para evaluar la BE durante el período de la IND, para presentaciones de NDA y ANDA, y en presencia de determinados cambios posteriores a la aprobación para NDA y ANDA aprobadas. Además, siguen siendo aceptables los enfoques in vitro para documentar la BE de fármacos no bioproblemáticos aprobados antes de 1962 (21 CFR 320.33).

También se utilizan las pruebas de disolución para evaluar la calidad de lote a lote, donde el enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una especificación del fármaco para permitir la liberación de los lotes.También se utilizan las pruebas de disolución para (1) proveer control de procesos y seguridad cualitativa, y (2) evaluar la necesidad de estudios de BE adicionales relacionados con cambios menores posteriores a la aprobación, donde la disolución puede funcionar como señal de bioinequivalencia. Se alienta la caracterización por disolución in vitro para todas las formulaciones de productos investigados (incluso formulaciones prototipo), particularmente si se están definiendo las características de absorción in vivo para las diversas formulaciones de los productos. Es posible que tales esfuerzos permitan establecer una correlación in vitro-in vivo. Cuando hay una correlación o asociación in vitro-in vivo disponible (21 CFR 320.22), la prueba in vitro puede servir no sólo de especificación de control de calidad para el proceso de fabricación, sino también de indicador del desempeño del producto in vivo. Las siguientes guías proveen recomendaciones acerca de la elaboración de la metodología de disolución, el establecimiento de especificaciones y las aplicaciones reguladoras de las pruebas de disolución: (1) Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Form [Pruebas de disolución de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata] (agosto de 1997) y (2) Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations [Formulaciones farmacéuticas orales de liberación prolongada: elaboración, evaluación y aplicación de correlaciones in vitro/in vivo] (septiembre de 1997).

Esta guía recomienda que se utilicen datos de disolución de tres lotes para tanto NDA como ANDA a fin de establecer las especificaciones de disolución para las formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, incluyendo las formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada.

IV. Comparación de medidas de BA en estudios de BE

Un enfoque de equivalencia ha sido y sigue siendo recomendado para las comparaciones de BE. El enfoque recomendado depende de (1) un criterio para permitir la comparación, (2) un intervalo de confianza para el criterio y (3) un límite de BE. Se recomienda la transformación logarítmica de las medidas de exposición antes del análisis estadístico. Los estudios de BE se realizan como estudios cruzados de dosis única. Se han analizado los datos usando un criterio medio de BE para comparar las medidas en estos estudios. Esta guía recomienda el uso continuado de un criterio medio de BE para comparar las medidas de BA para estudios de BE reiterados y no reiterados de los fármacos de liberación inmediata y modificada. No obstante, los patrocinadores tienen la opción de explicar por qué utilizarían otro criterio (p.ej., un criterio individual de BE para estudios de diseño reiterado de productos farmacéuticos altamente variables). Los patrocinadores deben documentar la selección del criterio en el protocolo del estudio. Los patrocinadores y/o solicitantes que deseen información adicional acerca de este enfoque deberán ponerse en contacto con la división de revisión del CDER apropiada. Se proveerán los criterios para permitir la comparación de medidas de BE en una guía para la industria de la FDA distinta 6 . Cuando se utiliza el criterio de BE individual o de la población, además de lograr el límite de BE en base a los límites de confianza, el cálculo del punto de la relación media geométrica de prueba/referencia deberá estar dentro del 80-125%.

V. Documentación de BA y BE

Por lo general se recomienda un estudio in vivo para todas las formulaciones farmacéuticas orales sólidas aprobadas después de 1962 y para los productos farmacéuticos bioproblemáticos aprobados antes de 1962. Se podrá otorgar una exención de estudios in vivo para diferentes concentraciones de un fármaco bajo 21 CFR 320.22(d)(2) cuando (1) el fármaco se encuentre en la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración distinta; (2) esta concentración distinta es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos a la concentración del producto para el cual el mismo fabricante ha realizado un estudio in vivo aceptable; y (3) la nueva concentración cumple una prueba de disolución in vivo apropiada. Esta guía define proporcionalmente similar de dos maneras:

Definición 1 : Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran exactamente en la misma proporción entre concentraciones diferentes (p.ej., un comprimido con una concentración de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes inactivos de un comprimido con una concentración de 100 mg, y dos veces la de un comprimido con una concentración de 25 mg).

Definición 2 : El peso total de la formulación farmacéutica sigue siendo el mismo para todas las concentraciones (dentro de ±5% del peso total de la concentración en la cual se realizó un bioestudio), se utilizan los mismos ingredientes inactivos para todas las concentraciones, y el cambio en cualquier concentración se obtiene modificando la cantidad del ingrediente activo y uno o más de los ingredientes inactivos 7 . Por ejemplo, con respecto a un comprimido aprobado de 5 mg, el peso total de los nuevos comprimidos de 1 y 2,5 mg sigue siendo casi el mismo, y los cambios en la cantidad del ingrediente activo se compensan con un cambio en uno o más de los ingredientes inactivos. Esta definición es aplicable por lo general a sustancias farmacológicas de alta potencia donde la cantidad de la sustancia farmacológica activa en la formulación farmacéutica es relativamente baja (p.ej., _ 5 mg).

A. Soluciones

Para soluciones orales, elíxires, jarabes, tinturas u otras formas solubilizadas, se puede demostrar la BA y/o BE usando estudios no clínicos (21 CFR 320.22(b)(3)(i)). Por lo general, se otorgan exenciones de estudios de BE in vivo para soluciones asumiendo que la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento es obvia y que las soluciones no contienen ningún excipiente que afecte significativamente a la absorción del fármaco (21 CFR 320.22 (b)(e)(iii)). Sin embargo, existen ciertos excipientes, tal como sorbitol o manitol, que pueden reducir la biodisponibilidad de fármacos con baja permeabilidad intestinal en las cantidades utilizadas a veces en las formulaciones farmacéuticas líquidas orales.

B. Suspensiones

Por lo general se debe establecer la BA y BE de una suspensión igual que para las formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata, y se recomiendan estudios tanto in vivo como in vitro.

C. Productos de liberación inmediata: cápsulas y comprimidos

1. Recomendaciones generales

Para estudios de BE y BA de calidad del producto, donde se enfoca la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica, se debe realizar un estudio de dosis única en ayunas. Los estudios de BE in vivo deben estar acompañados por perfiles de disolución in vitro de todas las concentraciones de cada producto. Para ANDA, se debe realizar el estudio de BE entre el producto de prueba y el fármaco autorizado de referencia utilizando la concentración especificada en Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations [Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica] (Libro naranja) .

2. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones)

a. IND, NDA y ANDA: Antes de la aprobación

Cuando el fármaco tiene la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración diferente, y es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, se puede otorgar una exención para la demostración de BE in vivo de una o más concentraciones más bajas en base a pruebas de disolución y un estudio in vivo sobre la concentración más alta 8 .

Para una NDA, se determinará si es apropiado otorgar bioexenciones para una concentración más alta en base a (1) estudios de inocuidad y/o eficacia clínicas, incluyendo datos sobre la dosis y la conveniencia de la concentración más alta; (2) la cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas; (3) el hecho de que la concentración más alta sea proporcionalmente similar a la concentración más baja; y (4) el uso de los mismos procedimientos de disolución para ambas concentraciones y la obtención de resultados de disolución similares. Se deberá generar un perfil de disolución para todas las concentraciones.

Se deberá utilizar la prueba f 2 para comparar los perfiles de las distintas concentraciones del producto. Un valor de f 2 ≥ 50 indica un perfil de disolución suficientemente similar como para no necesitar estudios in vivo adicionales. Para un valor de f 2 <50, es posible que algunas discusiones adicionales con el personal de revisión del CDER ayude a determinar si es importante o no realizar un estudio in vivo (21 CFR 320.22 (d)(2)(ii)). El enfoque f 2 no es apropiado para productos farmacéuticos de disolución rápida (p.ej., ≥85% disuelto en 15 minutos o menos).

Para una ANDA, es posible que la realización de un estudio in vivo de una concentración que no sea la más alta sea apropiada por razones de seguridad, sujeto a la aprobación del personal de revisión. Además, al igual que con una NDA, la Agencia considerará una solicitud de exención para una concentración más alta recientemente aprobada cuando se haya realizado un estudio de BE in vivo en una concentración menor del mismo fármaco presentado en una ANDA en las siguientes circunstancias:

· Se ha demostrado una cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas.

· La concentración más alta es proporcionalmente similar a la concentración más baja.

· Se han presentado pruebas de disolución comparativas para la concentración más alta del fármaco de prueba y de referencia, y se han considerado aceptables.

· El patrocinador ha iniciado el estudio de BE en la concentración más baja dentro de los cinco días hábiles de la fecha de aprobación de una concentración más alta del fármaco autorizado de referencia. Se considera iniciado un estudio cuando se administra la dosis al primer sujeto.

Los patrocinadores de ANDA que desean presentar una solicitud de bioexención en estas circunstancias deberán contactar primero al Departamento Regulador de Apoyo, Oficina de Fármacos Genéricos, para asesoramiento acerca del procedimiento correcto de la presentación.

b. NDA y ANDA: después de la aprobación

Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación inmediata aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en un guía para la industria de la FDA titulada SUPAC:IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995). Para los cambios posteriores a la aprobación, se deberá realizar la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥50 sugiere un perfil de disolución suficientemente similar y no hacen falta estudios in vivo adicionales. Cuando se recomiendan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para ANDA entre los productos posteriores al cambio y los productos farmacéuticos autorizados de referencia.

D. Productos de liberación modificada

Los productos de liberación modificada incluyen productos de liberación retrasada y productos de liberación prolongada (controlada).

Según la definición de la Farmacopea estadounidense ( U.S. Pharmacopeia , USP), los productos farmacéuticos de liberación retrasada son formulaciones farmacéuticas que liberan los fármacos después de la administración inmediata (es decir, estos productos farmacéuticos exhiben un retraso en las concentraciones plasmáticas cuantificables). Típicamente, los revestimientos (p.ej., revestimientos entéricos) tienen el propósito de demorar la liberación del medicamento hasta que la formulación farmacéutica haya pasado por el medio ácido del estómago. Las pruebas in vivo para los productos farmacéuticos de liberación retrasada son similares a los de los productos farmacéuticos de liberación prolongada. Las pruebas de disolución in vitro para estos productos deberían documentar que son estables bajo condiciones ácidas y que liberan el fármaco sólo en un medio neutro (p.ej., un pH de 6,8).

Los productos farmacéuticos de liberación prolongada son formulaciones farmacéuticas que permiten una reducción en la frecuencia posológica en comparación con la presencia del fármaco en una formulación farmacéutica de liberación inmediata. Estos productos farmacéuticos también pueden desarrollarse para reducir las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas. Los productos de liberación prolongada pueden ser cápsulas, comprimidos, gránulos, miniesferas y suspensiones. Si cualquier parte de un fármaco incluye un componente de liberación prolongada, se aplican las siguientes recomendaciones.

1. NDA: estudios de BA y BE

Se puede presentar una NDA para una entidad molecular nueva no aprobada previamente, o para una sal, éster, profármaco u otro derivado no covalente nuevo de una entidad molecular nueva aprobada previamente, formulada como un fármaco de liberación modificada. El primer fármaco de liberación modificada para un fármaco de liberación inmediata aprobado previamente deberá presentarse como una NDA. Los productos de liberación modificada posteriores que son farmacéuticamente equivalentes y bioequivalentes al fármaco autorizado deberán presentarse como ANDA. Las recomendaciones de BE para la NDA de un producto de liberación prolongada se consideran en 21 CFR 320.25 (f). El propósito de un estudio de BA in vivo para el cual se presenta una reivindicación de liberación controlada es determinar si se cumplen todas las condiciones siguientes:

· El fármaco cumple las reivindicaciones de liberación controlada aseveradas.

· El perfil de BA establecido para el fármaco descarta la ocurrencia de cualquier vaciamiento posológico.

· El desempeño del estado estacionario del fármaco es equivalente a un fármaco de liberación controlada o no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica estando sujeto a una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada.

· La formulación del fármaco provee un desempeño farmacocinético coherente entre las unidades posológicas individuales.

Según lo observado en 21 CFR 320.25 (f)(2), el o los materiales de referencia para tal estudio de BA deberán escogerse para permitir una evaluación científica apropiada de las reivindicaciones de liberación controlada realizadas para el fármaco, como:

· Una solución o suspensión del ingrediente farmacológico activo o la fracción terapéutica.

· Un fármaco de liberación no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.

· Un fármaco de liberación controlada actualmente comercializado sujeto a una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.

Para satisfacer las recomendaciones del CFR de los estudios de BA para un fármaco de liberación prolongada presentado como una NDA, esta guía recomienda los siguientes estudios:

· Un estudio de dosis única, en ayunas, de todas las concentraciones de comprimidos/cápsulas y la concentración más alta de cápsulas en cuentas.

· Un estudio de dosis única sobre el efecto de los alimentos para la concentración más alta.

· Un estudio de estado estacionario para la concentración más alta.

Cuando ocurren cambios sustanciales en los componentes/la composición y/o el método de fabricación de un fármaco de liberación prolongada entre la formulación farmacéutica de la NDA a comercializarse y el material de ensayo clínico, se recomiendan estudios de BE.

2. ANDA: estudios de BE

Para productos de liberación prolongada presentados como ANDA, se recomiendan los siguientes estudios: (1) un estudio de dosis única, reiterado, en ayunas, comparando la concentración más alta del producto de prueba y el producto autorizado de referencia, y (2) un estudio del efecto de los alimentos, no reiterado, comparando la concentración más alta de los productos de prueba y referencia (sección VI.A). Ya que se considera que los estudios de dosis única son más sensibles en tratar la cuestión principal de la BE (es decir, la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica), por lo general no se recomiendan estudios de dosis múltiples, incluso en los casos donde exista una cinética no lineal.

3. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones): NDA y ANDA

a. Cápsulas en cuentas - _ oncentración más baja

Para las cápsulas en cuentas de liberación prolongada donde la concentración difiere sólo en el número de cuentas que contienen la fracción activa, deberá realizarse un estudio de BE de dosis única y en ayunas sólo en la concentración más alta, con una exención de los estudios in vivo para las concentraciones más bajas en base a los perfiles de disolución. Deberá generarse un perfil de disolución para cada concentración usando el método de disolución recomendado. Deberá utilizarse la prueba f 2 para comparar los perfiles de las diferentes concentraciones del producto. Se puede utilizar un valor de f 2 ≥ 50 para confirmar que no hace falta estudios in vivo adicionales.

b. Comprimidos - _ oncentración más baja

Para los comprimidos de liberación prolongada, cuando el fármaco existe en la misma formulación farmacéutica pero en una concentración diferente, es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, y tiene el mismo mecanismo de liberación del fármaco, se podrá otorgar una exención de la determinación de BE in vivo de una o más de las concentraciones más bajas en base a comparaciones de perfiles de disolución, con un estudio in vivo sólo para la concentración más alta. Los productos farmacéuticos deberán exhibir perfiles de disolución similares entre la concentración más alta y las concentraciones más bajas en base a la prueba f 2 en por lo menos tres medios de disolución (p.ej., pH de 1,2, 4,5 y 6,8). Deberá generarse un perfil de disolución para el producto de prueba y referencia de todas las concentraciones.

4. Cambios después de la aprobación

Se provee información sobre los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación prolongada como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en una guía para la industria de la FDA titulada SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: Aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioquivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Para cambios posteriores a la aprobación, deberá realizarse la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥ 50 sugiere un perfil de disolución similar. La incapacidad de demostrar perfiles de disolución similares podría resultar en la necesidad de realizar un estudio de BE in vivo. Cuando se realizan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para las ANDA entre el producto posterior al cambio y el fármaco autorizado de referencia.

E. Formulaciones farmacéuticas varias

Se deberá probar los productos farmacéuticos de disolución rápida, tales como formulaciones farmacéuticas bucales y sublinguales, por disolución in vitro y BA y/o BE in vivo. También deberá evaluarse los comprimidos masticables por BA y/o BE in vivo. Los comprimidos masticables (en general) deberán someterse a disolución in vitro porque podrían ser tragados por un paciente sin la masticación debida. Por lo general, las condiciones de prueba de disolución in vitro para los comprimidos masticables deberían ser iguales que las de los comprimidos no masticables del mismo ingrediente activo o fracción activa. En raras ocasiones, podrían estar indicadas condiciones de prueba o criterios de aceptación diferentes para los comprimidos masticables y no masticables, pero estas diferencias, de existir, deberían resolverse con la división de revisión correspondiente.

VI. Temas especiales

A. Estudios de efectos de los alimentos

La coadministración de alimentos con productos farmacéuticos orales puede influenciar la BA y/o BE del fármaco. Los estudios de BA sobre el efecto de los alimentos se enfoca en los efectos de los alimentos en la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como la absorción de la sustancia farmacológica. Los estudios de BE con alimentos se enfocan en demostrar una BA comparable entre los productos de prueba y referencia cuando se coadministran con las comidas. Por lo general, se recomienda un estudio cruzado de dosis única, de dos períodos, dos tratamiento y dos secuencias para los estudios de BE y BA de los efectos de los alimentos.

B. Partes a medirse

1. Fármaco original versus metabolitos

Las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos recogidos en los estudios de BA y BE son el ingrediente farmacológico activo o su fracción activa en la formulación farmacéutica administrada (fármaco precursor) y, de corresponder, sus metabolitos activos (21 CFR 320.24 (b)(1)(i)) 9 . Esta guía recomienda los siguientes enfoques para los estudios de BA y BE.

Para los estudios de BA (véase la sección II.B), la determinación de las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos deberá tener en cuenta tanto la concentración como la actividad. Concentración se refiere a la cantidad relativa del fármaco original o un metabolito o más en un volumen dado de un fluido biológico accesible, tal como sangre o plasma. Actividad se refiere a la contribución relativa del fármaco original y su(s) metabolito(s) en los fluidos biológicos a la inocuidad y/o eficacia clínicas del fármaco. Para los estudios de BA, deberá medirse tanto el fármaco original como sus metabolitos activos más importantes, de ser analíticamente viable.

Para los estudios de BE, por lo general se recomienda la medición sólo del fármaco original liberado de la formulación farmacéutica, en lugar del metabolito. El fundamento de esta recomendación es que el perfil de concentración-tiempo del fármaco original es más sensible a cambios en el desempeño de la formulación que un metabolito, que refleja más la formación, distribución y eliminación del metabolito. Las siguientes son excepciones a este enfoque general:

· Es posible que se prefiera la medición de un metabolito cuando los niveles del fármaco original son demasiado bajos para permitir una medición analítica confiable en la sangre, el plasma o el suero durante un período adecuado. Los datos del metabolito obtenidos de estos estudios deberán someterse a un enfoque de intervalos de confianza para demostrar la BE. Si existe una inquietud clínica relacionada con la eficacia o la inocuidad del fármaco original, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la división de revisión apropiada para determinar si se debe medir y analizar estadísticamente el fármaco original.

· Es posible que un metabolito se forme como resultado de un metabolismo de la pared intestinal u otro metabolismo presistémico. Si el metabolito contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, se deberá medir tanto el metabolito como el fármaco precursor. Cuando la actividad relativa del metabolito es baja y no contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, no hace falta medirlo. Se deberá analizar el fármaco precursor medido en estos estudios de BE utilizando un enfoque de intervalos de confianza. Se puede utilizar los datos del metabolito para proveer evidencia de apoyo para un resultado terapéutico comparable.

2. Enantiómeros versus racematos

Para los estudios de BA, puede ser importante la medición de los enantiómeros individuales. Para los estudios de BE, esta guía recomienda medir el racemato utilizando un ensayo aquiral. Se recomienda la medición de los enantiómeros individuales en los estudios de BE sólo cuando se cumplen todas las condiciones siguientes: (1) los enantiómeros exhiben características farmacodinámicas diferentes; (2) los enantiómeros exhiben características farmacocinéticas diferentes; (3) la actividad primaria de eficacia/inocuidad reside en el enantiómero menor; y (4) existe una absorción no lineal (expresada por un cambio en la relación de concentración del enantiómero con cambio en la velocidad de introducción del fármaco) para por lo menos uno de los enantiómeros. En tales casos, deberá aplicarse los criterios de BE a los enantiómeros por separado.

3. Productos farmacéuticos con mezclas complejas como ingredientes activos

Determinados productos farmacéuticos pueden contener sustancias farmacológicas complejas (es decir, partes activas o ingredientes activos que son mezclas de componentes de fuentes naturales y/o sintéticas múltiples). Es posible que todos o algunos de los componentes de estas sustancias farmacológicas complejas no estén caracterizadas con respecto a la estructura química y/o actividad biológica. La cuantificación de todos los componentes activos o potencialmente activos en los estudios farmacocinéticos para documentar BA/BE no es necesaria ni deseable. Más bien, los estudios de BA y BE deberán basarse en un pequeño número de marcadores de la velocidad y la medida de absorción. Aunque necesariamente exigen una determinación caso por caso, los criterios para la selección de los marcadores incluyen la cantidad de la fracción en la formulación farmacéutica, los niveles plasmáticos o sanguíneos de la fracción, y la actividad biológica de la fracción en relación con otras fracciones en la mezcla compleja. Cuando los enfoques farmacocinéticos no sean viables para evaluar la velocidad y la medida de absorción de una sustancia farmacológica de un medicamento, es posible que se prefieran enfoques in vitro. Es posible que hagan falta enfoques farmacodinámicos o clínicos si no hay ninguna fracción cuantificable disponible para los estudios farmacocinéticos in vivo o in vitro.

C. Fármacos con una semivida larga

En un estudio de BA/farmacocinético que involucra un producto oral con un fármaco con una semivida larga, la caracterización adecuada de la semivida requiere un muestreo de sangre a lo largo de un período prolongado. Para una determinación de BE en un producto oral con un fármaco con una semivida larga, se puede realizar un estudio cruzado, no reiterado, de dosis única, siempre y cuando se utilice un período adecuado de eliminación. Si es problemático realizar un estudio cruzado, se puede utilizar un estudio de BE con diseño paralelo. Para un estudio cruzado o paralelo, el tiempo de recogida de las muestras deberá ser suficiente para asegurar que se haya completado el tránsito gastrointestinal (aproximadamente 2 a 3 días) del fármaco y la absorción de la sustancia farmacológica. Se puede utilizar la Cmax y una AUC oportunamente truncada para caracterizar la exposición máxima y total al fármaco, respectivamente. Para fármacos que muestran una baja variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, se puede utilizar una AUC truncada a las 72 horas (AUC 0-72 h ) en lugar de AUC 0-t o AUC 0- ∞ . Para fármacos que muestran una alta variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, el truncamiento de la AUC demanda cautela. En tales casos, los patrocinadores y/o solicitantes deberán consultar al personal de revisión apropiado.

D. Primer punto de Cmax

El primer punto de una curva de concentración-tiempo en un estudio de BE basado en mediciones de sangre y/o plasma a veces es el punto más alto, dando lugar a una pregunta acerca de la medición de la verdadera Cmax debido a tiempos de muestreo insuficientemente tempranos. Es posible que un estudio preliminar cuidadosamente realizado evite este problema. La obtención de un punto de tiempo temprano entre 5 y 15 minutos después de la administración, seguida por la obtención de muestras adicionales (p.ej., dos a cinco) durante la primera hora después de la administración tal vez sean suficientes para evaluar las concentraciones máxima tempranas. Si se sigue este enfoque de muestreo, deberá considerarse que los conjuntos de datos son adecuados, aun cuando la concentración más alta observada ocurra en el primer punto de tiempo.

E. Fármacos de administración oral indicados para acción localizada

Se puede obtener la documentación de BA de calidad del producto para NDA donde la sustancia farmacológica produce sus efectos por acción local en el sistema gastrointestinal utilizando estudios de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados. Asimismo, se puede lograr la documentación de BE para ANDA, y para tanto NDA como ANDA en presencia de ciertos cambios posteriores a la aprobación, utilizando estudios de BE con criterios de valoración de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados si éstos reflejan efectos clínicos importantes o son más sensibles a los cambios en el desempeño del producto en comparación con un estudio clínico. Para asegurar una inocuidad comparable, es posible que estudios adicionales con y sin alimentos ayuden a entender el grado de exposición sistémica que ocurre tras la administración de un fármaco destinado a acción local en el sistema gastrointestinal.

F. Fármacos con un rango terapéutico estrecho

Esta guía define productos farmacéuticos de rango terapéutico estrecho 10 como aquellos que contienen ciertas sustancias farmacológicas que están sujetas al monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco y/o donde la marca del producto indica una designación de rango terapéutico estrecho. Los ejemplos incluyen digoxina, litio, fenitoína, teofilina y warfarina. Ya que no todos los fármacos sujetos al monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco son fármacos de rango terapéutico estrecho, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la división de revisión apropiada en el CDER para determinar si se debe considerar o no que un fármaco tiene un rango terapéutico estrecho.

Esta guía recomienda que los patrocinadores consideren pruebas y/o controles adicionales para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango terapéutico estrecho. El enfoque está diseñado para proveer una mayor seguridad de intercambiabilidad para productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango terapéutico estrecho especificados. No está diseñado para influenciar el ejercicio de la medicina o la farmacia.

Salvo que se indique lo contrario en una guía específica, esta guía recomienda que el límite de BE tradicional del 80-125% para los fármacos de rango terapéutico no estrecho sea la misma para las medidas de biodisponibilidad (AUC y Cmax) que la de los fármacos de rango terapéutico estrecho.

APÉNDICE 1

Lista de guías que serán reemplazadas

1. Guidelines for the Evaluation of Controlled Release Drug Products [Guías para la evaluación de productos farmacéuticos de liberación controlada] (abril de 1984).

2. Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design [Procedimientos estadísticos para estudios de bioequivalencia utilizando un diseño de cruce estándar de dos tratamientos] (julio de 1992).

3. Oral Extended (Controlled) Release Dosage Form: In Vivo Bioequivalence and In Vitro Dissolution Testing [Formulación farmacéutica de liberación prolongada (controlada) oral: pruebas de bioequivalencia in vivo y disolución in vitro] (septiembre de 1993).

4. Guía para la industria en borrador, In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches [Estudios de bioequivalencia in vivo basados en enfoques de bioequivalencia de la población e individuales] (octubre de 1997).

5. Guías de bioequivalencia específicas a fármacos de la División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, Oficina de Ciencia Farmacéutica, Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER), FDA.

APÉNDICE 2

Diseño y manipulación de datos para estudios farmacocinéticos generales

Se recomiendan los siguientes enfoques generales para los estudios de BE farmacocinéticos in vivo, tanto reiterados como no reiterados, reconociendo que se podrán ajustar los elementos para determinadas sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos.

Realización del estudio:

· Se deberá administrar los productos de prueba o referencia con unas 8 onzas (240 mL) de agua a un número apropiado de sujetos en ayunas, salvo que el estudio sea un estudio de BA/BE sobre los efectos de los alimentos.

· Por lo general, se deberá administrar la concentración más alta comercializada como una sola unidad. Si hace falta por razones analíticas, se podrán administrar unidades múltiples de la concentración más alta, siempre y cuando la dosis única total quede dentro del rango de dosis marcado.

· Cada tratamiento deberá estar separado por un período adecuado de eliminación (p.ej., más de 5 veces el período de semivida de las fracciones que van a medirse).

· Deberá enunciarse los números de lote de los productos tanto de prueba como autorizados de referencia, así como la fecha de caducidad del producto de referencia. El contenido farmacológico del producto de prueba no deberá diferir en más del 5 por ciento del producto autorizado de referencia. El patrocinador deberá incluir una declaración de la composición del producto de prueba y, en lo posible, una comparación paralela de las composiciones de los productos de prueba y autorizados de referencia. Según 21 CFR 320.38, se deberá guardar las muestras de los productos de prueba y autorizados de referencia durante 5 años.

· Antes y durante cada fase del estudio, los sujetos deberán (1) poder tomar agua a gusto salvo una hora antes y después de la administración del fármaco; (2) ser provistos de comidas estándares no menos de 4 horas después de la administración del fármaco; (3) abstenerse de bebidas alcohólicas durante las 24 horas previas a cada período de estudio y hasta después de que se haya obtenido la última muestra de cada período.

Obtención de muestras y tiempos de muestreo:

· En condiciones normales, se deberá utilizar sangre, en lugar de orina o tejido. En la mayoría de los casos, se mide el fármaco o sus metabolitos en el suero o el plasma. No obstante, en determinados casos la sangre podrá ser más apropiada para el análisis. Se deberá obtener las muestras de sangre en los momentos apropiados para describir las fases de absorción, distribución y eliminación del fármaco. Para la mayoría de los fármacos, se deberá obtener de 12 a 18 muestras, incluyendo una muestra antes de administrar la dosis, por sujeto por dosis. Este muestreo debería continuar durante por lo menos tres veces la semivida del fármaco o más. El tiempo exacto de la obtención de muestras depende de la naturaleza del fármaco y la contribución de la formulación farmacéutica administrada. Deberá espaciarse la obtención de muestras de tal modo que se pueda calcular con precisión la concentración máxima del fármaco en la sangre (Cmax) así como la constante de velocidad de eliminación final (_ Z ). Deberá obtenerse por lo menos tres a cuatro muestras durante la fase lineal logarítmica final para obtener un cálculo preciso de _ Z de la regresión lineal. Se deberá registrar el tiempo horario real cuando se obtienen las muestras así como el tiempo transcurrido en relación con la administración del fármaco.

Sujetos con concentraciones predosis en plasma:

· Si la concentración predosis es igual o menor al 5 por ciento del valor de la Cmax en ese sujeto, se pueden incluir los datos del sujeto sin ningún ajuste en todas las mediciones y los cálculos farmacocinéticos. Si el valor de la predosis es mayor al 5 por ciento de la Cmax, se deberá eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del estudio de BE.

Supresión de datos debido a vómitos:

· Los datos de los sujetos que experimenten emesis durante el transcurso de un estudio de BE para productos de liberación inmediata deberán suprimirse del análisis estadístico si los vómitos ocurren en o antes de 2 veces el Tmax medio. En el caso de productos de liberación modificada, se deberá suprimir los datos de sujetos que experimenten emesis en cualquier momento durante el intervalo posológico marcado.

Se recomienda la presentación de la siguiente información farmacocinética:

· Concentraciones plasmáticas y puntos de tiempo.

· Sujeto, período, secuencia, tratamiento.

· AUC 0-t , AUC 0- ∞ , Cmax, Tmax, _ Z y t 1/ __

· Variabilidad interindividual, intraindividual y/o total, de estar disponible.

· Componente de varianza de interacción de sujeto según formulación (_ D 2 ), si se utiliza el criterio de BE individual.

· Cmin (concentración al final de un intervalo posológico), Cav (concentración media durante un intervalo posológico), grado de fluctuación [(Cmax-Cmin)/Cav] y oscilación [(Cmax-Cmin)/Cmin] si se emplean estudios de estado estacionario.

· AUC parcial, solicitada sólo según lo expuesto en la sección III.A.9.a.

Además, deberá proveerse la siguiente información estadística para AUC 0-t , AUC 0- ∞ y Cmax:

· Media geométrica

· Media aritmética

· Relación de medias

· Intervalos de confianza

Deberá proveerse la transformación logarítmica para las medidas utilizadas para demostrar la BE.

Redondeo de valores de intervalos de confianza:

No deberá redondearse los valores de intervalos de confianza (CI); por lo tanto, para pasar un límite de CI de 80-125, el valor debe ser de por lo menos 80,00 y no más de 125,00.

Fuente http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

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